Причины женского бесплодия

Оплодотворение - процесс, в котором сперматозоид выполняет ряд действий: капацитацию, акросомальную реакцию, связывание с прозрачной зоной (zona pellucida, ZP), пенетрацию через нее и слияние с плазматической мембраной яйцеклетки. Особенно важное значение для реализации последовательности этих процессов имеет группа из пяти поверхностных мембранных белков сперматозоида, ответственных за связывание с ZP. Из них важнейшими являются антиген фертильности FA-1 (fertilization antigen) и белок YLR-12 (human sperm-specific peptide).

Антитела к FA-1 находят в семенной плазме и цервикальной слизи бесплодных лиц обоего пола, причем таких, которые считались здоровыми и не имели никаких болезней, которые объясняли бы причину их бесплодия. Антитела к YLR-12 были найдены в сыворотке крови и семенной плазме мужчин с иммунозависимым бесплодием. В естественных условиях организм женщины обеспечивает толерантность к сперматозоидам, однако существуют факторы риска, которые вызывают реакцию женской половой системы на сперматозоиды. К ним относятся болезненные состояния шейки матки (эрозия, новообразования) или хроническая трещина, которые способствуют синтезу антиспермальных антител.

Антиспермальные антитела

Антиспермальные антитела влияют на репродуктивную функцию женщины следующим образом:

• перекрестно связывают антигенные детерминанты на поверхности сперматозоида, создавая крупные агрегаты клеток (агглютинация) или активируют систему комплемента, которая может уничтожать сперматозоиды;
• покрытые антителами сперматозоиды могут загущать шеечную слизь, что тормозит их проникновение в матку (круговые движения преобладают над поступательными, то есть возникает так называемый shaking phenomenon);
• антиспермальные антитела, фиксированные к головке сперматозоида, делают невозможным его связывание и / или проникновение в яйцеклетку.

Причины женского бесплодия

Причины женского бесплодия можно разделить на две группы - невозможность оплодотворения и невынашивание плода.

Антиспермальные антитела у женщин можно определять в различных биологических жидкостях. Для прогнозирования бесплодия относительно небольшое значение имеют антитела, циркулирующие в периферической крови. Антитела, которые будут затруднять оплодотворение, мигрируют из периферической крови и появляются в фаллопиевых трубах - в таком случае оплодотворение могут тормозить даже экстракорпоральные методы. Антиспермальные антитела чаще всего оказываются в шеечной слизи, они образуются в результате местного иммунного ответа и относятся к иммуноглобулинам (Ig) класса А. Покрытые антителами сперматозоиды, введенные в яйцеклетку микроманипуляционными методами, могут существенно повлиять на разделение зиготы. Реализовать иммунный конфликт между женским организмом и сперматозоидами могут не только гуморальные иммунные реакции, но и антителозависимая клеточная цитотоксичность.

Известно, что соединение сперматозоида с яйцеклеткой является примером важного биологического контакта. Инициирует оплодотворение контакт сперматозоида и прозрачной зоны яйцеклетки. Последняя состоит из небольшого количества гликопротеинов, которые опосредствуют взаимосвязь со сперматозоидом, предотвращают полиспермии и способствуют развитию эмбриона после имплантации. Выделяют три гликопротеина: ZP1 (ZPВ), ZP2 (ZPА) и ZP3 (ZPС). Исследования у женщин с бесплодием показали увеличение более чем в два раза вариаций последовательностей генов ZP1та ZP3.

Антигены

Антигены блестящей оболочки яйцеклетки представляют наибольший интерес, поскольку zona pellucida - одна из важнейших структур, которая обеспечивает нормальное течение процессов оплодотворения и раннего эмбрионального развития.

Антигенная мозаика zona pellucida яйцеклетки сложная, она содержит перекрестно реагирующие и, возможно, видоспецифические антигены. Антитела против нее (антизональные антитела) - это один из этиологических факторов бесплодия иммунного генеза у женщин. При этом установлено, что у женщин с иммунозависимым бесплодием не существует одновременно антител против zona pellucida и антиспермальных антител. Вероятно, что эти два типа антител участвуют в конфликте «мужчина-женщина» в различных случаях и при различных условиях. Определение антител против прозрачной зоны яйцеклетки является достаточно сложным по этическим соображениям, поскольку применение человеческих ооцитов в качестве диагностического материала невозможно. Прозрачная зона обладает сильным электростатическим зарядом, является пористой и может связывать даже те комплексы антиген-антитело, которые не содержат антител против антигенов прозрачной зоны. У 2,5-5,6% бесплодных женщин обнаруживаются антитела против антигенов прозрачной зоны, присутствие которых при оплодотворении может тормозить процесс связывания сперматозоида и яйцеклетки.

Было доказано, что аутоантитела, полученные в эксперименте на мышах вследствие иммунизации антигеном ZP3, выполняют посредническую роль в индукции воспалительной реакции в яичнике, а цитотоксический эффект против функциональных яичниковых фолликулов инфильтрируется тканью провоспалительных Т-лимфоцитов.

Яичник может быть мишенью аутоиммунной атаки при различных патологических состояниях, в том числе при органо -и системных аутоиммунных болезнях. Клинически это зачастую выявляется преждевременным угасанием функции яичников, но в результате антиовариального аутоиммунного ответа могут развиться и такие болезни, как синдром поликистозных яичников и эндометриоз.

Синдром истощения яичников

Существует связь синдрома преждевременного истощения яичников (premature ovarian failure, POF) с аутоиммунными болезнями надпочечников. У женщин с такой связью выявляются антитела к различным типам стероид-продуцирующих клеток надпочечника, яичек, плаценты и яичника, что получило общее название «антитела к стероидным клеткам» (SCA). На сегодняшний день благодаря внедрению новейших лабораторных технологий удалось доказать, что при синдроме преждевременного истощения яичников аутоантитела фиксируются в различных гистологических компартментах яичника и направлены против различных его тканевых элементов и стероидогенных ферментов, например 21-гидроксилазы и 3--гидроксистероиддегидрогеназы (ассоциированных с HLA- DQB1). При аутоиммунных болезнях яичника подтверждаются комплексные дефекты регуляции иммунной системы.

При синдроме преждевременного угасания функции яичников и устойчивом бесплодии поверхностные молекулы на гранулёзных лютеинизирующих клетках являются важным источником антигенов и развития антиовариального иммунитета. Преждевременное угасание функции яичников - это первичное проявление их недостаточности, которая встречается у женщин до 40 лет. Этот синдром считается необратимым, хотя имели место случаи спонтанной ремиссии и беременности у пациенток. У таких больных найдены гетерогенные антитела, действие которых направлено против различных структур ткани яичника, что приводит к преждевременному торможения функции гонад. На развитие синдрома преждевременного угасания функции яичников влияют генетические, ферментативные, инфекционные, ятрогенные факторы, например химио- и радиотерапия. Одной из патогенетических причин синдрома считают ускоренный апоптоз пирамидальных клеток, который влияет на уменьшение их числа и исчерпания пула. Различные формы синдрома преждевременного истощения яичников могут иметь аутоиммунный генез. Это подтверждается тем, что этот синдром часто сосуществует с такими болезнями, как тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса, инсулинозависимый диабет, множественный склероз, ревматоидный артрит. У пациенток с синдромом преждевременного истощения яичников выявлены аутоантитела против антигенов эндокринных желез (щитовидная, поджелудочная железы, надпочечники), антитела с рецептором для гонадотропинов, а самое главное - антитела против тканевых элементов яичника.

Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (polycystic ovarian syndrome, PCOS) клинически проявляется прекращением менструаций, а затем исчезновением овуляции и гирсутизмом. В ходе обследования женщин с этим синдромом у 50% из них выявлены антитела против зернистых клеток и / или других элементов яичника, а также инфильтрацию ткани яичника лимфоцитами. При этом установлена связь между уровнем этих антител и появлением кист яичника. Считается, что продукция аутоантител связана с воспалительной реакцией, при которой происходит избыточный синтез цитокинов и экспрессией соответствующих антигенов MHC класса II. Исследованиями последних лет доказано, что антиовариальные антитела не имеют большого значения в патогенезе синдрома поликистозных яичников, однако подтверждено наличие органонеспецифических гетерогенных антител. Сегодня этот синдром считают генетически детерминированным (CYP 17A ген, кодирующий P450c-17-фермент, и CYP 11A ген, кодирующий метаболизм фермента P450, ген инсулина и варианты VNTR-последовательностей). Кроме того, что этот синдром считают метаболической аберрацией, его развитие связывают с ростом уровня иммунологических факторов, характерных для хронического воспалительного процесса (ингибитор активатора плазминогена PAI-1, С-реактивный белок, эндотелин-1, молекулы клеточной адгезии sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin).

В последние годы появились работы о роли сенсибилизации к прогестерону при привычном, то есть подтвержденном участии антител к прогестерону в процессах имплантации, формировании трофобласта и развития беременности.

Эндометриоз

У больных эндометриозом клеточные иммунные факторы вместе с цитокинами также влияют на фертильность и могут привести к стерильности. Исследование соотношения между количествами субпопуляций Т-лимфоцитов и цитокинами в перитонеальной жидкости и сыворотке крови таких больных показало, что уровни интерлейкина (IL) 6-го типа и лимфоцитов в перитонеальной жидкости были существенно повышенными, что свидетельствует о важной роли специфического иммунного ответа при эндометриозе.

Иммунозависимые причины вторичного бесплодия

Привычный спонтанный выкидыш - это минимум третий по очереди выкидыш до 24 недели беременности. Серия выкидышей после первой доношенной или недоношенной беременности считается так называемым вторичным синдромом. Иммунологические причины привычных выкидышей основываются на нескольких гипотезах.

Классическими являются такие гипотезы:

1. Блокирующие антитела, которые распознают плодовые антигены отцовского происхождения, расположены на поверхности зародыша. Эти антитела имеют ограниченную способность связывать комплемент и фиксируются на поверхности трофобласта, не вызывая его повреждения, а, наоборот, защищая его от атак реактивных лимфоцитов против антигенов родительского происхождения. Так называемые блокирующие антитела, присутствующие в периферической крови, также обладают способностью блокировать смешанную культуру материнско-родительских лимфоцитов. Эффективность блокирующего влияния этих антител снижается при наличии контакта иммунной системы женщины со сперматозоидами многих мужчин. Считается, что отсутствие блокирующего фактора может возникать в результате совместных HLA-антигенов у родителей (имитация родственных браков), из-за чего не происходит индукции защитной маточной реакции на плод, а осуществляется модуляция собственного (потенциально вредного) иммунного ответа против аллотрансплантата, которым в определенном понимании является плод. Замечена тенденция к выявлению общих аллелей HLA 1-го и 2-го классов в парах, в которых женщины имели привычные выкидыши.
2. Опасность идентичности (гомозиготизма) антигенов HLA у матери и плода для выживания последнего. Существуют также данные о том, что в случае привычных выкидышей нужно искать изменения не только в пределах MHC, но и в генах, сопряженных с MHC или локализованных в близком соседстве с этой системой. Однако в синцитиотрофобласте отсутствует экспрессия молекул HLA. Исследования указывают на роль так называемого комплекса TLX, который должен быть чем-то вроде комплекса гистосовместимости для трофобласта. Согласно этой гипотезе, если мать и отец имеют одинаковый комплект антигенов TLX, зародыш не проявляет достаточной иммуногенности, чтобы индуцировать защитный иммунный ответ со стороны матки.

В обоих концепциях основанием для предотвращения спонтанных выкидышей является стимуляция охранных факторов в сыворотке матери, которые блокируют реактивность маточных лимфоцитов, направленных против аллотрансплантата

Аутоиммунные заболевания

Одной из основных причин привычного невынашивания является наличие у пациенток органо- или системных аутоиммунных болезней. Выработка антител у человека характеризуется половым диморфизмом, при этом у женщин склонность к продукции аутоантител является повышенной. Установлено, что на развитие В-лимфоцитов влияют половые гормоны стероидного генеза. Введение эстрогенов в эксперименте на мышах приводило к усилению синтеза аутоантител без изменений общего количества В-лимфоцитов.

Кроме слабой модуляции маточного иммунного ответа, причиной выкидышей могут служить аутоиммунные реакции со стороны матери, а особенно наличие так называемых антифосфолипидных антител. Эти антитела могут нарушать реакции, связанные с системой свертывания крови, что может вызвать тромбообразование в плаценте или ее преждевременное отслоение.

Именно аутоиммунные реакции, обусловленные антифосфолипидными, антитиреоидными, антинуклеарными, антиспермальными и антиовариальными антителами, являются одной из основных причин бесплодия иммунного генеза. Кроме рассмотренных типов аутоантител, влияющих на процесс оплодотворения и обусловливающих бесплодие иммунного генеза, существует еще ряд растворимых и клеточно-ассоциированных молекул с потенциальной антифертильной активностью: HLA-антигены, интегрины, цитокины, эндометриальные факторы адгезии, муцины (в частности MUC-1), лейкоз-ингибирующий фактор (leukemia inhibitory factor, LIF).

Лактобактери

За последние годы, благодаря развитию новейших лабораторных технологий, ученым удалось выявить нарушения регуляции иммунного ответа женщины, которые вызывают бесплодие. Одним из них нередко бывают вагинальные патогены. Лактобактерии являются основным средством защиты от них (G. vaginalis, C. albicans, E. coli). Также лактобактерии продуцируют молочную кислоту - главный защитный механизм против вагинальных инфекций и генитальных патогенов.

Хемокины и цитокины

Эпителиальные клетки женской половой системы синтезируют различные бактериоцины и слизь, а также различные пептидные медиаторы, регулирующие миграцию (хемокины) и активацию (цитокины) иммунокомпетентных клеток. К тому же маточные эпителиальные клетки могут способствовать оплодотворению. Кишечные эпителиальные клетки могут мигрировать в фаллопиевы трубы, эндометрий и эндоцервикс и высвобождать Ig А в маточное пространство. Маточные эпителиальные клетки экспрессируют toll-like рецепторы (TLR), способные распознавать специфические структурные компоненты бактерий, грибов и патогенов. Часто TLR-агонисты вызывают индукцию и секрецию хемокинов и цитокинов через сигналы к нуклеарному фактору транскрипции каппа В, (nuclear factor-kaррa B, NF-kB). Секреция провоспалительных медиаторов стимулирует иммунные клетки, тем самым провоцируя дальнейшее воспаление. Половые гормоны контролируют эту продукцию. Так, прогестерон подавляет избыточную продукцию моноцитарного хемоатрактантного белка-1 (monocyte chemotactic protein, MCP-1) и IL-8, который приводит к хемотаксису и активации моноцитов и нейтрофилов. Все это активирует матриксметаллопротеиназу, которая инициирует менструации.

Концентрация хемокинов и цитокинов может изменяться в эпителиальных клетках женской половой системы как при нормальных, так и при патологических состояниях (инфекции, эндометриоз). Экспрессия цитокинов и аттракция хемокинов является гормонально контролируемой и ассоциированной с эпителием эндометрия реакцией. Эпителиальные клетки, продуцирующие хемокины, могут способствовать инфильтрации эндометрия NK-клетками и другими лейкоцитами, которые меняют эндометрия архитектуру для имплантации эмбриона.

Резус (Rh) D-иммунизация

Еще одной причиной бесплодия бывает Резус (Rh) D-иммунизация. Она может стать потенциальной причиной перинатальной гибели плода. Обычно вторая или третья беременность приводит к «иммунологическому» аборту и гибели плода. Однако вследствие наличия так называемых предсуществующих антител даже первая беременность у Rh-отрицательной женщины может самовольно прерваться (чаще всего причиной синтеза таких антител является гемотрансфузии).

Спонтанная потеря беременности

Спонтанная потеря беременности была и остается важной клинической проблемой. Около 30% случаев спонтанного прерывания беременности происходят сразу после имплантации зародыша. Около 60-70% спонтанных выкидышей у женщин остаются необъяснимыми с этиологической точки зрения, но все они сопровождаются в той или иной степени дисфункции иммунной системы. Именно поэтому в дальнейшем эксперты будут работать над углублением знаний в данной области, внедрять на основе них новые диагностические методы и современные лечебные технологии.